Durante varios años su fundación mantuvo un discreto perfil de actividades y centró su trabajo en proporcionar ayudas concretas a personas que se dirigían a Su Majestad buscando su apoyo, y acorde a la sociedad de los años setenta y ochenta
A partir de la publicación de la Ley de Fundaciones del año 1994, la Fundación, comenzó a realizar proyectos que intentaban paliar los problemas de las personas y colectivos que se encuentran en graves situaciones tanto en España como en el mundo
En 2002 comenzó el Proyecto Alzheimer de su fundación. Una idea surgida de la preocupación que Su Majestad sentía sobre la situación de las personas afectadas por distintos tipos de demencia y en particular el mal de Alzheimer.
Así, se construyó el Centro Alzheimer de la Fundación Reina Sofía sobre una parcela de 18.000 metros cuadrados, con una residencia para 156 enfermos, un Centro de día para 40 personas y un Centro de formación para familiares y personal sanitario. No ha faltado en este Centro una unidad de investigación que abarca no solo la investigación en Alzheimer y otras demencias, sino que incluye Parkinson, Huntington y Esclerosis Lateral Amiotrófica ELA.
Así mismo, en los últimos años la Fundación Reina Sofía se ha volcado en la realización de campañas de concienciación del cuidado del medio ambiente, apoyo a los Bancos de Alimentos, que tuvieron un papel muy importante durante los tiempos en que España sufrió la pandemia, y continúa apoyando a los mismos.
El total de los proyectos de la fundación por valor de 60 millones de euros están repartidos en un 76% en investigación de Enfermedades Neurodegenerativas (principalmente Alzheimer), 16 % Proyectos Sociales, 4% Medio Ambiente y un 4% en proyectos educativos y otros.
Es de Presidenta de Honor de varias instituciones culturales y musicales, entre las que cabe destacar la "Escuela Superior de Música Reina Sofía".
Sigue participando, también, en varios proyectos internacionales sobre el desarrollo de la mujer rural, la pobreza en el mundo, el apoyo a la mujer en los países no desarrollados y la expansión empresarial de las capas sociales más desfavorecidas a través del microcrédito.
La Reina Doña Sofía es Académica de Honor de la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando y de la Real Academia de la Historia. Ha recibido el Doctorado Honoris Causa por las Universidades del Rosario (Bogotá), Valladolid, Cambridge, Oxford, Georgetown, Évora, Nueva York y Seisen (Tokio) y la Universidad CEU San Pablo.